Pada tahun 2563, perang katastropik yang dikenal sebagai "Kejatuhan" telah membuat Bumi hancur. Saat memeriksa kota rongsokan metropolis bernama Iron City, ilmuwan cyborg Dr. Dyson Ido menemukan cyborg wanita tanpa tubuh dengan otak manusia yang sepenuhnya utuh. Ido membangun kembali cyborg tersebut, yang tidak memiliki ingatan tentang masa lalunya, dan menamainya "Alita" sesuai nama putrinya yang telah meninggal, bahkan memasangnya di tubuh yang telah ia bangun untuk Alita 'asli' sebelum ia dibunuh oleh cyborg yang gila.
Alita berteman dengan seorang remaja laki-laki bernama Hugo, yang bermimpi pindah ke kota langit yang kaya, Zalem. Hugo memperkenalkannya pada olahraga kompetitif Motorball, perlombaan pertarungan royale di mana cyborg bertarung sampai mati.
Alita menemukan bahwa Ido adalah Hunter-Warrior(pemburu bayaran) ketika dia mengikutinya suatu malam dan mereka bertemu tiga pembunuh cyborg yang dipimpin oleh Grewishka. Ketika Ido terluka, Alita secara naluriah menyerang cyborg, menewaskan dua dari mereka sementara merusak Grewishka sebelum ia mundur di bawah tanah. Meskipun Alita menemukan kembali keahliannya dalam seni bela diri kuno "Panzer Kunst", Ido mencegahnya dari menjadi Hunter-Warrior. Keesokan harinya, Alita menemukan dan membawa pulang tubuh Berserker dari kapal ARM yang jatuh di luar kota. Ido menolak untuk memasangnya di dalam tubuh, takut akan konsekuensi yang ditimbulkan akibat kompatibilitas penuh Alita dengan tubuh itu; karena kapal itu milik faksi lawan dalam perang yang menghancurkan kota-kota langit lainnya, ini menunjukkan bahwa Alita pada awalnya bagian dari pasukan musuh.
Muak dengan Ido, Alita sendiri mendaftar sebagai Hunter-Warrior. Suatu malam, dia dan Hugo memasuki Kansas Bar untuk meminta Hunter-Warriors lain dalam membantunya mengalahkan Grewishka, tetapi mereka menolak, karena Grewishka tidak ada dalam daftar orang yang dicari. Tiba-tiba, Grewishka dengan badan yang telah ditingkatkan masuk ke bar dan menantang Alita untuk pertandingan ulang, mengungkapkan dia dikirim oleh bosnya, Nova, untuk menghancurkannya. Meskipun memiliki keberanian dan keterampilan seni bela diri, tubuh Alita diiris oleh jari-jari tajam Grewishka, membuatnya menjadi hanya tersisa bagian atas, lengan kiri, dan kepala, tetapi ia mampu merusak mata Grewishka dengan lengannya yang tersisa, memungkinkan Ido, Hugo, dan Hunter-Warrior lain untuk memaksanya mundur. Ido mencangkok Alita di tubuh Berserker, yang secara otomatis berinteraksi dengan sistemnya.
Dengan tubuh barunya, Alita memasukkan namanya dalam lomba ujicoba Motorball, tetapi Ido menemukan bahwa kontestan lain adalah Hunter-Warriors dan cyborg penjahat yang disewa oleh Vector untuk membunuhnya. Selama perlombaan, Hugo, yang membuat Alita jatuh cinta, memanggil Alita dan memintanya untuk menemuinya di gereja yang ditinggalkan. Setelah Alita menyingkirkan kontestan Motorball lainnya, dia menuju ke gereja tua dan dihadapkan oleh Zapan, seorang pemburu hadiah cyborg yang telah menangkap Hugo. Alita mengetahui bahwa Hugo menghabiskan malam-malamnya menyerang cyborg dan mencuri bagian tubuh mereka untuk Vector, pencipta Motorball, dengan Zapan menuduhnya sebagai pembunuh. Zapan kemudian secara fatal melukai Hugo, tetapi Chiren, mantan istri Ido, berhasil menyelamatkan hidupnya dengan membuatnya memenggal kepala dan menggunakan hati Alita untuk menstabilkan otaknya. Zapan mencoba untuk menghentikannya tetapi Alita memotong sebagian wajahnya dengan pedang Zapan sendiri.
Ido mentransplantasikan kepala Hugo ke tubuh cyborg sebelum memberi tahu Alita bahwa tindakan Hugo didasarkan pada kepercayaan yang salah bahwa ia pada akhirnya akan bisa membeli jalannya ke Zalem. Ido mengaku bahwa ini hanya kebohongan yang dibuat oleh Vector, dan bahwa warga Kota Besi tidak akan pernah memasuki Zalem; hanya juara Motorball yang bisa berharap untuk mencapai tujuan seperti itu. Alita memutuskan untuk menghadapi Vector, yang merupakan salah satu dari berbagai 'boneka' yang dapat dikendalikan dari jarak jauh oleh Nova, seorang ilmuwan Zalem yang kuat. Melalui Vector, Nova mengungkapkan kepada Alita bahwa Chiren telah dipanen untuk organnya dan kemudian memerintahkan Grewishka untuk membunuhnya. Alita bertarung dengan Grewishka lagi dan membunuhnya sebelum menusuk Vector, mengatakan pada Nova bahwa dia membuat kesalahan dengan meremehkannya.
Ido kemudian memberi tahu Alita bahwa Hugo telah melarikan diri dan berusaha keras untuk memanjat tabung pabrik menuju Zalem. Alita memohon pada Hugo untuk kembali bersamanya, tetapi tiba-tiba sebuah cincin berduri besar yang dipicu oleh Nova datang meluncur menuruni tabung, merobek-robek tubuh Hugo dan melemparkannya ke udara. Melompat mengejarnya - setelah mendapatkan kembali ingatan akan mengalami serangan yang sama selama Perang Musim Gugur yang asli - Alita berhasil meraih lengannya yang tersisa dan menggunakan pedangnya untuk mengamankan dirinya ke tabung. Sendi siku Hugo tidak bisa menahan dan dia jatuh ke kematiannya, tetapi tidak sebelum dia bisa mengucapkan selamat tinggal.
Beberapa bulan kemudian, Alita telah menjadi atlet bintang dari turnamen Motorball, mempersiapkan pertandingan final yang akan menentukan apakah dia bisa memasuki Zalem. Saat orang banyak bersorak, dia mengarahkan pedangnya ke arah Zalem sementara Nova mengawasinya dari atas.